中外科学家协同攻关，抓住决定狼疮病人发病“元凶” ！精准治疗之路上迈出关键一步

12月10日，上海交通大学医学院附属仁济医院中澳个体化免疫学研究中心卡罗拉·维努埃萨教授、沈南教授团队和美国加州大学旧金山分校杰森·凯瑟教授团队在国际权威医学期刊《实验医学杂志》（Journal of Experimental Medicine，IF=14.307）联合发表最新研究成果，发现P2RY8蛋白表达或功能缺陷是系统性红斑狼疮疾病的重要风险因素，为自身免疫研究提供创新性策略，并为针对相关通路的个体化治疗提供新的思路。

系统性红斑狼疮是一种慢性系统性自身免疫性疾病，可累及全身多器官，严重者可危及生命。该病最主要的免疫病理特征是B淋巴细胞免疫耐受缺失、自身反应性B淋巴细胞过度增殖以及自身抗体的产生，但发病机制还不清晰，目前仍缺乏良好的治愈手段。当前大量研究提示遗传和环境因素与该病的发生密切相关，比如在系统性红斑狼疮患病人群中，同卵双胞胎的发病概率要远远大于异卵双胞胎。在原理机制上，B淋巴细胞是抗体免疫应答的核心效应细胞，P2RY8是一种Gα13蛋白偶联受体，介导细胞迁移抑制并参与调节淋巴母细胞中心（生发中心）的B细胞反应。对P2RY8 体细胞突变等遗传变异相关疾病易感位点的探索将有助于揭示系统性红斑狼疮的发病机制，开发新的预防和治疗手段。

研究团队通过与美国加州大学旧金山分校Jason Cyster教授和仁济医院儿科主任医师曹兰芳团队合作，同时以仁济医院生物样本库为依托，完成了对近千例自身免疫病患者和家属的全基因外显子测序，在八位系统性红斑狼疮或相关抗磷脂综合征患者中鉴定出三种P2RY8基因错义罕见突变。这些突变干扰了P2RY8蛋白的正常表达，且其中两种变异体能增强B细胞的活化和迁移。

同时，研究团队通过人群验证性实验发现，尽管部分系统性红斑狼疮疾病患者不携带P2RY8 基因变异，但依然呈现P2RY8蛋白的低水平表达。P2RY8在系统性红斑狼疮患者中的表达降低与狼疮肾炎病情的发展，及自身反应性B细胞（如年龄相关B细胞和及浆细胞等）的增多呈现相关性，提示P2RY8通路缺陷可能广泛参与了狼疮疾病的发生发展。

课题组进一步通过小鼠模型和免疫学机制研究，发现P2RY8过表达能抑制B细胞分化为抗体分泌浆细胞，并能增强对自身反应性B细胞的阴性选择过程。这一系列研究结果进一步阐明了P2RY8的免疫调节机制，增强了人们对自身免疫性疾病风险遗传变异及致病机理的认知，为未来自身免疫性疾病的治疗提供了新的靶点和方向，有积极的临床转化价值和意义。

中澳个体化免疫学联合研究中心是仁济医院自身免疫疾病研究中心和澳大利亚国立大学约翰科廷医学研究院成立的中澳联合国际实验室。联合实验室运用个体医学及精准医学的理念，采用新一代全基因组外显子测序等遗传学手段，积极探索具有潜在致病性的基因罕见突变，快速鉴定突变基因和疾病的因果关系，实验了人—动物模型—精准治疗的良性循环，同时建立了独特的研究体系。

上海交通大学医学院附属仁济医院何雨珂博士和美国加州大学旧金山分校安东尼娅·盖尔曼博士为论文共同第一作者。上海交通大学医学院附属仁济医院中澳个体化免疫学联合研究中心卡罗拉·维努埃萨教授、沈南教授和美国加州大学旧金山分校杰森·凯瑟教授为本文共同通讯作者。