新冠为何主攻呼吸道上皮？新发现或为研发预防性鼻腔喷雾提供方向

当地时间1月5日，国际权威学术期刊《细胞》（Cell）发表了一项斯坦福大学和加州大学旧金山分校合作完成的研究。这项研究首次详述了新冠病毒感染呼吸道上皮的分子机制。新冠病毒需要利用呼吸道上皮的纤毛作为“入口通道”，突破呼吸道黏膜屏障。如果移除纤毛，则可阻止新冠病毒和其他呼吸道病毒的感染。

研究表明，新冠病毒及呼吸道病毒利用了宿主的呼吸道生理过程，来完成病毒感染和复制。这一定程度上解释了为何奥密克戎主要感染呼吸道上皮，而非其他组织和器官。此外，该发现可能为预防性鼻腔喷雾的研发提供基础科学支撑及方向。

病毒利用的纤毛

(相关资料图)

原本职责是保护人体免受感染

人体的呼吸道有上皮组织，主要由三种类型的细胞组成：基底细胞、小泡细胞和多纤毛细胞。这三种类型的细胞占鼻腔上皮所有细胞的80%左右。其中，多纤毛细胞形成了一个保护屏障，可以防止病毒进入气道。

多纤毛上皮细胞上有两种结构：纤毛和微绒毛。纤毛是各种细胞表面外部长出的鞭状的线。纤毛上面有一层薄薄的蛋白质，叫做粘液蛋白。该研究的通讯作者、斯坦福大学医学部病理学、微生物学和免疫学教授彼得·杰克逊说，粘液蛋白分子可以相互勾连，形成一个类似于弹性的三维链式栅栏的网状物。这个“网”可以防止较大的病毒——例如新冠病毒进入上呼吸道细胞。粘液外衣可以困住病毒颗粒、细菌、环境碎片和细胞破裂的垃圾，还可以帮助底层细胞保持湿润。

上呼吸道上皮细胞的纤毛穿过这层粘液，这些纤毛同步而和谐的摆动产生了一种波浪。波浪推动了粘液及其困住的病毒颗粒流动，帮助粘液排出体外，或者被吞咽和消化。

纤毛成为新冠病毒突破免疫屏障的“入口通道”

电子显微镜显示，新冠病毒进入鼻子后，最开始附着在纤毛细胞的纤毛上，没有接近其他结构。

6小时后，许多病毒颗粒出现在纤毛的两侧。24小时后，病毒也只在几个细胞进行复制活动。一直到48小时后，病毒才发生大规模复制。更为重要的是，奥密克戎突变株可以以更高的亲和力与活动的纤毛结合，从而加速病毒活动和扩散。

杰克逊说，病毒可能会有两种方式滑过“粘液-粘蛋白”屏障：要么从一根一根纤毛上“跳过去”，从一个纤毛上的ACE2分子跳到下一个纤毛的ACE2分子，直到到达细胞主体并且爬进去；要么滑入纤毛，然后乘坐“内部电梯”落到细胞体。“很明显，人的纤毛是病毒在鼻腔上皮组织中的主要入口。”他说，“一旦病毒（利用纤毛）通过了这道（免疫）屏障，就可以在底层细胞中自由复制。”

↑新冠病毒（红色）通过附着纤毛（灰色）表面结构上，滑过这些细胞的保护网（绿色）

研究人员尝试了一些新的奥密克戎亚变体毒株，也用美国正在流行的呼吸道合胞病毒（RSV）做了同样的实验。结果显示，利用纤毛突破免疫屏障的过程是普遍的。杰克逊说，这一病毒进入机制可能是许多呼吸道病毒的一个普遍特性。

一支鼻喷剂，就可以束缚住新冠病毒？

研究人员发现，如果移除纤毛，则可阻止新冠病毒和其他呼吸道病毒的感染。研究人员降低了对纤毛形成至关重要的蛋白质水平，致使纤毛枯萎。结果显示，纤毛枯萎后，新冠病毒感染速度急剧下降。

研究人员还发现，新冠病毒一旦进入细胞，就会诱导细胞内酶的活动，导致微绒毛扩大和产生分支，一直到微绒毛顶端探出粘液屏障。在新冠病毒的“催熟”下，这些微绒毛变得十分巨大。这些微绒毛会把病毒颗粒推进“粘液河”，病毒得以“漂流”进人体，感染其他细胞。

↑新冠病毒（红色）感染鼻上皮细胞，引起微绒毛（绿色）变化

研究人员确定了新冠病毒想要诱导的酶。磷酸化蛋白组学和激酶抑制研究表明，微绒毛重塑是由p21活化激酶（PAK）调控的。抑制这些酶，可以防止微绒毛变大，被病毒所“利用”。这些发现为鼻部药物如鼻喷剂确定了新的目标：通过阻碍纤毛运动或微绒毛的巨大化，可以防止呼吸道病毒感染。

杰克逊说，这些实验用物品和实验过程还有待优化，接下来他们还会尝试加入鼻喷剂或者使用预防药物，再次进行实验。他说：“用一种局部应用的短效药物延迟病毒的进入、退出或传播，将有助于免疫系统及时赶上和到达，以阻止全面的感染，并有希望能限制未来的大流行。”

红星新闻记者 王雅林 实习记者 邓纾怡

关键词： 研究人员 呼吸道上皮 病毒颗粒